Thuốc Gefitinib 250mg điều trị ung thư phổi giá bao nhiêu

Thuốc Gefitinib 250mg điều trị ung thư phổi giá bao nhiêu

Ung thư phổi vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong liên quan đến ung thư trên toàn thế giới, với hầu hết bệnh nhân có bệnh tiến triển và tiên lượng xấu dài hạn. Mục đích của điều trị ung thư phổi là làm chậm sự tiến triển của bệnh, làm giảm các bệnh nhân khỏi các triệu chứng ung thư phổi và bất cứ khi nào có thể, để tăng tỷ lệ sống sót chung. Việc phát hiện ra phân tử nhỏ nhắm vào tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì mở ra một cách mới trong việc kiểm soát ung thư phổi tế bào không tiên tiến (NSCLC). Tổng quan này sẽ thảo luận về một số thử nghiệm pha II và III đã đánh giá hiệu quả lâm sàng của gefitinib là đơn trị liệu ở những bệnh nhân được điều trị trước bằng NSCLC tiên tiến, cũng như cả đơn trị liệu và kết hợp với hóa trị liệu ở những bệnh nhân chưa được hóa trị liệu.

Ung thư phổi là nơi ung thư hàng đầu ở nam giới, bao gồm 17% tổng số ca ung thư mới và 23% tổng số ca tử vong do ung thư. [ 1 ] Trong số các phụ nữ, đây là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ tư và là nguyên nhân hàng đầu thứ hai gây tử vong do ung thư [ 1 ] Khoảng 80-85% tất cả các loại ung thư phổi là ung thư phổi tế bào không đặc hiệu (NSCLC), bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn. [ 2 ] hóa mô miễn dịch trên 40-80% NSCLC. [ 3 ]

EGFR (HER-1 / ErbB1) là một tyrosine kinase (TK) của họ ErbB, bao gồm bốn thụ thể liên quan chặt chẽ: HER-1 / ErbB1, HER-2 / neu / ErbB2, HER-3 / ErbB3, và HER-4 / ErbB4. [ 4 ] Khi liên kết phối tử và đồng hóa thụ thể hoặc kích thích dị hóa và kích hoạt (phosphoryl hóa), tín hiệu EGFR được kích hoạt xuôi dòng tới phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / AKT protein kinase được điều hòa theo con đường điều hòa các quá trình tế bào quan trọng như tăng sinh và apoptosis. [ 4 ] Ngoài ra, con đường autocrine của EGFR đóng một vai trò quan trọng trong bệnh ung thư ở người, góp phần vào quá trình phát triển và phát triển khối u và di căn lan rộng. [ 5 ]

Theo đó, mục tiêu EGFR đã được theo đuổi mãnh liệt, với sự phát triển của một loạt các chất ức chế phân tử hứa hẹn để sử dụng trong ung thư học lâm sàng. [ 6 ] phương pháp điều trị ung thư mục tiêu tập trung vào những thay đổi phân tử đặc trưng cho ung thư có thể có hiệu quả hơn, và làm phát sinh có thể dự đoán và nhiều hơn nữa khả năng dung nạp thuận lợi, hơn hóa trị liệu truyền thống can thiệp vào tất cả các tế bào phân chia nhanh chóng. [ 7 ] Các khối u đột biến gen EGFR xác định một tập hợp con duy nhất của NSCLC. Những khối u này cho thấy sự nhạy cảm với các chất ức chế EGFR TK phân tử nhỏ (TKIs).

Trong thập kỷ qua, hai phân tử nhỏ, EGFR-TKI hoạt động bằng miệng, có chọn lọc và có thể đảo ngược đã được phát triển rộng rãi trong NSCLC: Gefitinib và erlotinib. Gefitinib là tác nhân đầu tiên được thiết kế với mục tiêu phân tử đã biết Sự chấp thuận của chính quyền đối với việc điều trị ung thư phổi, tuy nhiên hoạt động của nó chỉ giới hạn ở một nhóm bệnh nhân mắc NSCLC. [ 9 ]

Cơ chế hoạt động của Thuốc Gefitinib

Cơ chế tác dụng chống ung thư lâm sàng của gefitinib không được mô tả đầy đủ. Thuốc Gefitinib là một anilinoquinazoline trọng lượng phân tử thấp dùng đường uống, ức chế hoạt động phosphoryl hóa và tyrosine kinase của miền gắn với ATP nội bào của EGFR thông qua liên kết cạnh tranh với yếu tốt này. 

Dược động học của Thuốc Gefitinib

Gefitinib được hấp thu chậm sau khi uống với sinh khả dụng trung bình là 60%. Nó được phân phối rộng rãi vào các mô và gắn protein cao, dẫn đến thể tích phân phối lớn 1400 L và thời gian bán hủy dài 48 giờ và được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, CYP3A5 và CYP1A1, với độ thanh thải tối đa tương ứng các giá trị chuyển hóa lần lượt là 0,41, 0,39 và 0,57 mL / phút / nmol.

Các phát hiện đã gợi ý rằng dược động học của gefitinib có thể liên quan đến hoạt động chống ung thư của nó. Nakamura và cộng sự [ 14 ] đã đo nồng độ gefitinib trong huyết tương vào ngày thứ 3 (D3) và 8 (D8) bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao ở 44 bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến được điều trị bằng 250 mg gefitinib mỗi ngày. Họ phát hiện ra rằng tỷ lệ D8 / D3 cao có liên quan độc lập với tỷ lệ sống không tiến triển tốt hơn (PFS) ở những bệnh nhân mắc NSCLC được điều trị bằng gefitinib.

Tác dụng phụ của Thuốc Gefitinib

Gefitinib được coi là tác nhân tương đối an toàn, với tác dụng phụ bất lợi được báo cáo nhiều nhất là tiêu chảy và phát ban.  Tuy nhiên, số lượng đáng kể bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế EGFR (cả nhóm EGFR TKI và nhóm kháng thể đơn dòng) thường phát triển tác dụng phụ da liễu. một vụ phun trào mụn trứng cá nhưng cũng xerosis, eczema, fissures, telangiectasia, tăng sắc tố, thay đổi tóc, và paronychia với u hạt hình thành.

Tương tác của Thuốc Gefitinib với các thuốc khác

Tương tác thuốc tiềm tàng là phổ biến ở bệnh nhân ung thư và hầu hết các loại thuốc liên quan đến điều trị bệnh comorid. Tương tác thuốc (DDI) đã nhận được sự chú ý ngày càng tăng trong vài thập kỷ qua và một số DDI đã được báo cáo có liên quan đến gefitinib. [ 18 ] Thuốc gây ra hoạt động CYP3A4 làm tăng chuyển hóa của gefitinib, do đó ở những bệnh nhân dùng thuốc như rifampin hoặc phenytoin, liều gefitinib tăng lên 500 mg mỗi ngày có thể được xem xét trong trường hợp không có tác dụng phụ nghiêm trọng. [ 19 ] hai bệnh nhân đã sử dụng đồng thời cả gefitinib và warfarin, điều này gây ra tác dụng tăng cường của warfarin.

Sử dụng Thuốc Gefitinib trên những bệnh nhân đặc biệt

Các phân tích hồi cứu về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân cho thấy erlotinib và gefitinib có hiệu quả cao hơn trong việc tạo ra đáp ứng ở phụ nữ so với nam giới (14% so với 6%), ở bệnh nhân ung thư tuyến (14% so với 4%) và không bao giờ- Những người hút thuốc lá (25% so với 4%), và số lượng bản sao gen EGFR cao. Ung thư biểu mô tuyến phụ của bệnh nhân tiểu phế quản và bệnh nhân không bao giờ hút thuốc đã được xác nhận trước đây từ gefitinib. Bằng chứng đã chỉ ra rằng ung thư biểu mô tuyến từ những người không bao giờ hút thuốc bao gồm một tập hợp ung thư phổi riêng biệt, thường chứa các đột biến trong miền TK của EGFR có liên quan đến độ nhạy của gefitinib và erlotinib. Thuật ngữ này không bao giờ hút thuốc. người đã tiếp xúc suốt đời với <100 điếu thuốc; một người nghiện thuốc lá trước đây đã bỏ thuốc lá trong hơn 12 tháng; một người hút thuốc hiện tại, hiện đang hút thuốc hoặc đã bỏ thuốc trong 12 tháng qua; và một người hút thuốc từng là người hút thuốc (được sử dụng đồng nghĩa với người hút thuốc lá) là một người là người hút thuốc trước đây hoặc hiện tại Nhật Bản. Trên tất cả, bằng chứng đã chỉ ra rằng yếu tố quyết định độ nhạy của gefitinib là đột biến EGFR. Đột biến EGFR ở exon 19 hoặc 21 có liên quan đến các yếu tố lâm sàng dự đoán đáp ứng với gefitinib và rằng những người có EGFR exon 19 đột biến xóa có thời gian sống trung bình lâu hơn so với bệnh nhân bị đột biến điểm EGFR L858R.

CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Nghiên cứu tăng liều ở giai đoạn I đã điều tra khả năng dung nạp và độc tính của gefitinib ở 31 bệnh nhân Nhật Bản có khối u rắn. [ 36] Bệnh nhân ban đầu nhận được một liều gefitinib uống duy nhất sau 10-14 ngày theo dõi. Gefitinib uống sau đó được dùng trong 14 ngày liên tiếp, cứ sau 28 ngày. Tăng liều là từ 50 mg / ngày đến tối đa là 925 mg / ngày hoặc độc tính giới hạn liều (DLT). Hầu hết các tác dụng phụ là nhẹ (độ 1/2); thường gặp nhất là phát ban giống như mụn trứng cá và ảnh hưởng đến đường tiêu hóa. Hai trong số sáu bệnh nhân ở mức 700 mg / ngày có DLT; không leo thang thêm liều xảy ra. Cmax đã đạt được trong vòng 3 - 7 giờ và tiếp xúc với gefitinib tăng theo liều. Thời gian bán hủy trung bình của thiết bị đầu cuối sau nhiều liều là 50,1 h (khoảng, 27,8-79,7 h). Một đáp ứng một phần (thời gian 35-361 ngày) đã được quan sát ở năm trong số 23 bệnh nhân mắc NSCLC trong một loạt các liều (225-700 mg / ngày) và bảy bệnh nhân có một loạt các khối u đã ổn định bệnh (thời gian 40-127 ngày). Dựa trên thử nghiệm này, gefitinib cho thấy một hồ sơ dung nạp thuận lợi ở bệnh nhân Nhật Bản. Hồ sơ an toàn, thông số dược động học và hoạt tính chống ung thư được quan sát trong nghiên cứu có thể so sánh với những gì được quan sát ở bệnh nhân từ Hoa Kỳ và Châu Âu.

Thử nghiệm giai đoạn II đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của gefitinib là liệu pháp đầu tiên cho NSCLC tiên tiến với các đột biến EGFR. [ 37] Bệnh nhân mắc NSCLC hóa trị liệu giai đoạn IIIB hoặc IV với đột biến EGFR được điều trị bằng 250 mg gefitinib mỗi ngày. Hai mươi (24%) trong số 82 bệnh nhân được phân tích có đột biến gen EGFR. Mười sáu bệnh nhân đã được ghi danh và điều trị bằng gefitinib. Mười hai bệnh nhân có đáp ứng khách quan và tỷ lệ đáp ứng là 75% (khoảng tin cậy 95% [CI], 48-93%). Sau khi theo dõi trung bình 12,7 tháng (khoảng 3,1-16,8 tháng), 10 bệnh nhân đã chứng minh tiến triển bệnh, với PFS trung bình là 8,9 tháng (KTC 95%, 6,7-11,1 tháng). Thời gian sống sót trung bình chưa đạt được. Hầu hết các độc tính là nhẹ. Nghiên cứu này cho thấy gefitinib rất tích cực và được dung nạp tốt khi điều trị đầu tay cho NSCLC tiên tiến với đột biến EGFR.

Thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên giai đoạn II đã được thực hiện để đánh giá sự khác biệt về đáp ứng triệu chứng và X quang ở những bệnh nhân mắc NSCLC nhận liều gefitinib 250 mg và 500 mg mỗi ngày. [ 38] Trong số 221 bệnh nhân tham gia, có 216 người nhận được gefitinib dưới dạng ngẫu nhiên. Các triệu chứng của NSCLC đã cải thiện ở 43% (95% CI, 33-53%) bệnh nhân nhận 250 mg gefitinib và 35% (95% CI, 26-45%) của bệnh nhân nhận 500 mg. Những lợi ích này đã được quan sát trong vòng 3 tuần ở 75% bệnh nhân. Phản ứng X quang một phần xảy ra ở 12% (95% CI, 6-20%) của những người nhận 250 mg gefitinib và in9% (95% CI, 4-16%) trong số những người nhận 500 mg. Các triệu chứng được cải thiện ở 96% bệnh nhân có đáp ứng X quang một phần. Tỷ lệ sống sót sau 1 năm là 25%. Không có sự khác biệt đáng kể giữa liều 250 mg và 500 mg về tỷ lệ cải thiện triệu chứng ( P = 0,26), hồi quy khối u X quang ( P = 0,51) và dự đoán sống sót sau 1 năm ( P= 0,54). Liều 500 mg có liên quan thường xuyên hơn với phát ban giống như mụn trứng cá thoáng qua ( P = 0,04) và tiêu chảy ( P = 0,006). Những phát hiện này cho thấy gefitinib cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh và hồi quy khối u X quang ở bệnh nhân NSCLC vẫn tồn tại sau hóa trị.

Nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của hai liều gefitinib ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến được điều trị trước. [ 39] Hai trăm mười bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến, những người trước đây được điều trị bằng một hoặc hai chế độ hóa trị liệu (ít nhất một có chứa bạch kim) đã được chọn ngẫu nhiên để nhận liều gefitinib uống 250 mg hoặc 500 mg mỗi ngày. Hiệu quả tương tự đối với các nhóm 250 và 500 mg / ngày. Tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan là 18,4% (95% CI, 11,5-27,3) và 19,0% (95% CI, 12,1-27,9); Trong số các bệnh nhân được đánh giá, tỷ lệ cải thiện triệu chứng là 40,3% (KTC 95%, 28,5-5,03) và 37,0% (KTC 95%, 26,0-49,1); thời gian PFS trung vị là 2,7 và 2,8 tháng; và thời gian sống sót trung bình lần lượt là 7,6 và 8,0 tháng. Cải thiện triệu chứng được ghi nhận cho 69,2% (250 mg / ngày) và 85,7% (500 mg / ngày) của bệnh nhân có phản ứng khối u.39 ]

Gefitinib kết hợp với gemcitabine và cisplatin trong nghiên cứu NSCLC tiên tiến (INTACT-1) là giai đoạn III ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, thử nghiệm đa trung tâm ở bệnh nhân ngây thơ hóa trị liệu với giai đoạn III hoặc IV NSCLC không thể phát hiện được. GEFITINIB tiêu chuẩn gemcitabine tuyến đầu và cisplatin cung cấp lợi ích lâm sàng trên gemcitabine và cisplatin một mình ở bệnh nhân NSCLC tiên tiến hoặc di căn. [ 40 ] Tất cả bệnh nhân đều được lên đến sáu chu kỳ hóa trị (cisplatin 80 mg / m 2 vào ngày 1 và gemcitabine 1.250 mg / m 2vào ngày 1 và 8 của chu kỳ 3 tuần) cộng với gefitinib 500 mg / ngày, gefitinib 250 mg / ngày hoặc giả dược. Không có sự khác biệt về điểm cuối hiệu quả giữa các nhóm điều trị: Đối với gefitinib 500 mg / ngày, gefitinib 250 mg / ngày và nhóm giả dược, thời gian sống trung bình là 9,9, 9,9 và 10,9 tháng (xếp hạng đăng nhập toàn cầu [GOLrank] P = 0,4560), thời gian trung bình tiến triển là 5,5, 5,8 và 6,0 tháng (GOLrank; P = 0,7633) và tỷ lệ phản hồi là 49,7%, 50,3% và 44,8%. Do đó, gefitinib kết hợp với gemcitabine và cisplatin ở những bệnh nhân ngây thơ trong hóa trị liệu với NSCLC tiên tiến không có hiệu quả cải thiện so với gemcitabine và cisplatin đơn thuần. [ 40 ]

Sau nghiên cứu INTACT-1, INTACT-2, giai đoạn III, thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi, đã được tiến hành để đánh giá gefitinib cộng với paclitaxel và carboplatin ở bệnh nhân ngây thơ hóa trị liệu với NSCLC tiên tiến. [ 41 ] mg / m 2 và diện tích carboplatin theo đường cong nồng độ / thời gian là 6 mg / phút / mL (ngày 1 cứ sau 3 tuần) cộng với gefitinib 500 mg / ngày, gefitinib 250 mg / ngày hoặc giả dược. Sau tối đa sáu chu kỳ, gefitinib hoặc giả dược hàng ngày tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển. Không có sự khác biệt về tỷ lệ sống chung (trung bình, 8,7, 9,8 và 9,9 tháng đối với gefitinib 500 mg / ngày, 250 mg / ngày và giả dược, tương ứng; P= 0,64), thời gian tiến triển (TTP) hoặc tốc độ phản hồi (RR) giữa các nhánh. Tiêu chảy dự kiến ​​liên quan đến liều và độc tính trên da đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng gefitinib, không có kết quả an toàn đáng kể / bất ngờ mới khi kết hợp với hóa trị. Phân tích tập hợp con của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đã nhận được> 90 ngày hóa trị liệu chứng minh sự tồn tại kéo dài có ý nghĩa thống kê, cho thấy hiệu quả duy trì gefitinib. Mặc dù kết quả cho thấy không có thêm lợi ích nào trong việc sống sót, TTP hoặc RR, so với chỉ dùng hóa trị tiêu chuẩn, nó đã xác nhận hồ sơ an toàn gefitinib thuận lợi quan sát được trong các thử nghiệm đơn trị liệu giai đoạn I và II.

Nghiên cứu pha III được kiểm soát bằng giả dược đã điều tra ảnh hưởng đến sự sống sót của gefitinib như điều trị bậc hai hoặc bậc ba đối với bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển cục bộ hoặc di căn. [ 42 ] Có 1692 bệnh nhân bị khúc xạ hoặc không dung nạp chế độ hóa trị mới nhất của họ. được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ từ hai đến một hoặc là gefitinib (250 mg / ngày) hoặc giả dược, cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất. Theo dõi trung bình 7,2 tháng, tỷ lệ sống trung bình không khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong tổng dân số (5,6 tháng đối với gefitinib và 5,1 tháng đối với giả dược; tỷ lệ nguy hiểm 0 · 89 [95% CI 0,77-1,02], P = 0,087 ) hoặc trong số 812 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến (6,3 tháng so với 5,4 tháng; 0,84 [0,68-1,03], P= 0,089). Các phân tích phân nhóm được đặt trước cho thấy tỷ lệ sống sót lâu hơn ở nhóm gefitinib so với nhóm giả dược cho những người không bao giờ hút thuốc ( n = 375; 0,67 [0,49-0,92], P = 0,012; sống sót trung bình 8,9 so với 6,1 tháng) và bệnh nhân có nguồn gốc châu Á ( n = 342; 0,66 [0,48-0,91], P = 0,01; tỷ lệ sống trung bình 9,5 so với 5,5 tháng). Gefitinib được dung nạp tốt như trong các nghiên cứu trước đây. Nghiên cứu này cho thấy rằng điều trị bằng gefitinib không liên quan đến sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống sót ở cả hai nhóm dân số. [ 42 ] Có sự không đồng nhất rõ rệt về kết quả sống sót giữa các nhóm bệnh nhân, với một số bằng chứng về lợi ích giữa những người không bao giờ hút thuốc và bệnh nhân gốc Á.

Việc phát hiện và mô tả các đột biến kích hoạt EGFR và mối quan hệ của chúng với độ nhạy cảm với gefitinib và erlotinib đã cung cấp một cơ sở để chuyển NSCLC từ một bệnh được điều trị bằng hóa trị liệu kết hợp thông thường sang một trong những tập hợp con của các bệnh nhân bị đột biến gen EGFR cụ thể [ 43 ] Hơn nữa, trong số các bệnh nhân NSCLC được điều trị bằng gefitinib, cải thiện triệu chứng là bổ sung cho và đối với hầu hết bệnh nhân, trước bằng chứng về hồi quy X quang. Điều này sẽ cải thiện ý nghĩa lâm sàng đối với các bệnh nhân mắc NSCLC.